On kulunut kymmenisen vuotta alkuperäisen BioShockin tapahtumista ja jälleen Rapturen kaupungin seinät kaikuvat menneisyyden synneistä ja pahoista teoista. Atlantin rantalinjalla jokin hirviö on kaapannut pikku tyttöjä vain viedäkseen ne takaisin Rapturen merenalaiseen kaupunkiin. Pelaaja asettuu ensimmäisen Big Daddy -hahmon rooliin ja matkaa läpi raunioituneen, ennen kovin kauniin kaupungin läpi jahdatessaan tuntematonta vihollista vastausten saamiseksi, sekä oman selviytymisensä takaamiseksi.

BioShock 2 ei kuitenkaan rajoitu vain mukaansatempaavaan ja tarinavetoiseen yksinpeliin, vaan tarjoaa lisäksi myös rikkaan ja ravisuttavan moninpelikokemuksen. Rapturen tuhon aikoihin sijoittuvassa pelitilassa pelaajat omaksuvat plasmidikoehenkilön vedenalaisessa maailmassa, joka nähtiin alkuperäisessä BioShock-pelissä. Pelaajat tarvitsevat kaikkia kykyjään ja ominaisuuksiaan selviytäkseen uhmaavasta maailmasta sekä heitä uhkaavista vaanivista vihollisista. Rapturen maailmaan sijoittuva moninpelitila onkin ainutlaatuinen kokemus, jollaista ei ole ennen nähty.